Leonard Hofstadter y Sheldon Cooper son dos físicos brillantes que trabajan en Cal Tech en Pasadena, California. Son colegas, mejores amigos y compañeros de habitación, aunque en todas sus capacidades su relación siempre se prueba principalmente por las formas regimentadas, profundamente excéntricas y no convencionales de Sheldon. También son amigos de sus colegas de Cal Tech, el ingeniero mecánico Howard Wolowitz y el astrofísico Rajesh Koothrappali. Los cuatro pasan su tiempo trabajando en sus proyectos de trabajo individuales, jugando videojuegos, mirando películas de ciencia ficción o leyendo cómics. Como son nerds autoproclamados, todos tienen poca o ninguna suerte con las mujeres. Cuando Penny, una mujer bonita y una aspirante a actriz de Omaha, se muda al apartamento que está al otro lado del pasillo de la casa de Leonard y Sheldon, Leonard tiene otra aspiración en la vida, a saber, lograr que Penny sea su novia.